与上游十多倍生产效率提升相比，下游分离纯化技术进步明显滞后，导致下游工序成为生产瓶颈，抗l体主要生产成本也转移到下游。下游工艺在整个生物制药生产中占据60%以上生产成本，也被认为是需要改进的技术领域。下游工艺性决定了药品的质量，及药品生产效率和成本，也成为生物制药企业的核心竞争力所在。生物制药下游生产工艺目的就是把目标药l物分子从复杂发酵液体系中分离出来以满足药品纯度及质量
下游分离纯化瓶颈
与上游十多倍生产效率提升相比，下游分离纯化技术进步明显滞后，导致下游工序成为生产瓶颈，抗
l体主要生产成本也转移到下游。下游工艺在整个生物制药生产中占据60%以上生产成本，也被认为是需要改进的技术领域。下游工艺性决定了药品的质量，及药品生产效率和成本，也成为生物制药企业的核心竞争力所在。生物制药下游生产工艺目的就是把目标药
l物分子从复杂发酵液体系中分离出来以满足药品纯度及质量的需求。一方面监管部门对生物药的纯度和质量要求越来越高，另一方面生物分子具有结构复杂，且对外部条件敏感，稳定性差，杂质多，浓度低等特点，使得生物药分离纯化的挑战更大。比如说治
l疗用抗
l体不仅对含量有严格的要求，还必须去除各种潜在的杂质如宿主HCP, DNA，Endotoxin, 抗
l体聚集体及降解片段等（表2）。
抗
l体的层析分离步骤基本都可以采用标准化的三步曲：步用Protein A介质进行抗
l体捕获和浓缩；第二步用离子交换进行中间纯化以去除多聚体，宿主蛋白等杂质；第三步是精纯去除剩余DNA，Endotoxin,Protein A 等微量杂质。在这三步抗
l体的分离纯化过程中，步的Protein A亲和捕获占据分离纯化成本80%以上，也是下游分离纯化的瓶颈所在。亲和层析之所以成本高的主要原因：首先是Protein A 价格昂贵，其价格是普通层析介质十几倍；第二，Protein A使用寿命短，一般离子交换填料使用寿命多达1000次，而亲和填料寿命通常在100-200次；第三，Protein A 用于抗
l体的捕获和浓缩，需要处理大体积的发酵液，而亲和步骤载量往往又阴阳离子交换层析，使得亲和层析介质使用量比中间纯化或精纯的要多得多。因此，要降低抗
l体的生产成本，解决抗
l体的生产瓶颈关键在于改进步Protein A 亲和捕获。
连续层析提高生产效率 随着细胞培养技术的迅猛发展，蛋白表达量不断增加以及新兴的连续灌流培养技术的发展对下游纯化效率提出越来越高的要求。批次层析越来越难以满足生产的需求，而连续层析由多根串联的层析柱组成，因为第二根柱子可以承接并吸附从根层析柱流穿的，因此根柱子可以持续上样到更高的蛋白穿透从而显著提高层析柱的使用载量，进而提高介质利用率，降低生产成本。连续层析可以极大提高设备的利用率，缩短生产周期，还可以减少缓冲液的消耗。
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